Egyre inkább személyre szabható a rák kezelése

Egy tanulmánysorozat a Nature című tudományos hetilapban bemutatja a daganatos betegségek eddigi legrészletesebb molekuláris szintű vizsgálatának eredményeit, amelyek - a kutatók reményei szerint - még inkább személyre szabottan kezelhetővé teszik a rákbetegséget. Új tudományos szenzáció született?

A Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium (PCAWG) projektben több mint 2600 beteg daganatának a teljes genetikai állományát elemezték. Tehát nemcsak azt a körülbelül 25 000 gént, amely fehérjéket kódol, hanem azokat is, amelyek ezeket a folyamatokat szabályozzák. A betegek egyharmadánál találtak olyan genetikai eltérést, amely erre a korábban felfedezetlen területre esett. Kiderült például, hogy vannak olyan daganatot okozó gének, amelyek úgy aktiválódnak, hogy nem magában a génben van a hiba, hanem az annak működését szabályozó DNS régióban. Ez azt jelenti, hogy most már ezekben az esetekben is rá tudunk jönni a betegség molekuláris genetikai okára, és személyre szabott oki terápiát lehet majd alkalmazni.

Az mit jelent pontosan?

Azt, hogy nem a tünetnek tekinthető daganatot vesszük célba, hanem a kiváltó okot, vagyis a molekuláris szintű hibát.

Minden esetben génhiba okozza a daganatos betegséget?

Igen, és a kutatás azt is megerősítette, hogy a daganatokban nem egy, hanem átlagosan 4-5 génhiba játszik szerepet. A szervezetben zajló sejtosztódás közben a sejtek lemásolják a genetikai állományunkat. A másolás során történhetnek hibák, amelyek átkerülnek a sejtosztódással létrejövő sejtekbe is. A 25 ezer génünk közül körülbelül 600-nak az a feladata, hogy szabályozza a sejtek osztódását és halálát. Ha pont egy ilyen gén - vagy azt a gént szabályozó DNS régió - lesz hibás, akkor az kóros sejtosztódásra kényszeríti a sejtet. Lehetőleg minél több gént kellene vizsgálnunk, hogy lássuk, melyek játszhatnak ebben szerepet. Ha több génhiba is jelen van, akkor érdemes ezekből minél többet gátolni – ezt a saját kutatásaink is megerősítették.

A kemo- és sugárterápia ugyan gátolja a sejtosztódást, de nem válogat kóros és egészséges sejtek között. Hogyan lehet pontosan a kóros sejtosztódást okozó gént megcélozni?

Véletlen hiba folytán olyan jelátviteli utak aktiválódhatnak a sejtben, amelyek azt az információt juttatják a sejtmagba, hogy folyamatosan osztódjon. Az újgenerációs szekvenálás módszerével a szövettani mintából kivont DNS-ből meghatározzuk, hogy a 8-10 jelátviteli út melyikében, és azon belül melyik fehérjét kódoló gén felelős ezért, és a gyógyszernek arra kell hatnia. A molekuláris célpont alapján kiválasztott kezelési eljárást nevezzük precíziós onkológiának. Jelenlegi tudásunk szerint 600 gén mintegy 6 millió mutációja felelős a daganatok kialakulásáért. Most 230 gén hibájához tudunk közvetlenül gyógyszert kapcsolni, ha nemcsak a forgalomban levő 125 célzott gyógyszert vesszük alapul, hanem azt a több mint ezer ígéretes hatóanyagot is, amelyeket egyelőre klinikai vizsgálatokban alkalmaznak. Szerencsére a leggyakoribb onkogénekre van már terápiás lehetőség.

Mely daganatokra?

Az egyes szervek daganatai helyett érdemes az oki háttérről beszélni. A precíziós onkológia génhibákra keresi elsősorban a gyógyszert, és nem daganattípusokra. Ezért kell molekuláris vizsgálatot végezni minden betegnél. Azokat a daganattípusokat tudjuk sikeresen kezelni célzott terápiával, amelyekben jellemzően olyan génhibák jelennek meg, amelyekre már van gyógyszer. Ilyen például a tüdődaganatos betegségek fele. 

Most, hogy már csaknem valamennyi rákgén ismert, minden beteg daganatát teljes körűen tudják vizsgálni?

Technikailag lehetséges az egész genomot is vizsgálni, azonban a klinikai gyakorlat egyelőre olyan génpaneleket vizsgál, amelyek a már ismert, az egyes daganatokkal összefüggésbe hozott géneket tartalmazzák. Az egyes diagnosztikai panelek tervezésekor sok szempont van, nem ugyanazokat a géneket tartja mindenki a legfontosabbaknak.

A precíziós onkológiai eljárás során milyen génvizsgálatokat végeznek?

Mérlegelni kell a már korábban elvégzett molekuláris diagnosztikai vizsgálatok eredményét, a daganat típusát, az utolsó vizsgálat óta eltelt időt, és az azóta kapott kezeléseket, amelyek megváltoztathatták a daganat genetikai profilját. Ezek alapján dönthető el, hogy érdemes-e további vizsgálatokat végezni vagy a meglévő eredmények alapján is megtervezhető a személyre szabott célzott kezelés. Ebben a kérdésben speciális szakértői testület dönt. Az Oncompass Medicine szakértői csapatában én - molekuláris farmakológusként - az elérhető célzott gyógyszerekkel és azok lehetséges célpontjaival kapcsolatos ismereteket képviselem. Ül mellettem tapasztalt klinikai onkológus, nemzetközi diplomával rendelkező genetikus és két molekuláris biológus - egyikük ahhoz ért, hogy a különböző daganatokban milyen génhibák szoktak előfordulni, másikuk meg ahhoz, hogy az adott országban milyen génpanelek vannak forgalomban, és a beteg mintájából melyiket lehet megcsinálni. Fontos tényező az idő is. Ha gyorsan kell az eredmény, akkor a legfontosabb pár génre kell koncentrálni. Ha van időnk, akkor az a panel a legjobb, amelyik a legrészletesebb eredményt tudja adni, és tartalmazza azokat a géneket, amelyekhez gyógyszert tudunk kapcsolni. 

Fölösleges az Oncompass Medicine-hez fordulni, ha a betegnél már végeztek molekuláris diagnosztikai vizsgálatot?

Nagyon is ajánlatos, méghozzá több ok miatt. Ahogyan említettem, sokféle génpanel szerint készülhettek ilyen vizsgálatok. Először azt nézzük meg, hogy a már meglevő eredmények alapján milyen célzott terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre. Ebben az általunk kifejlesztett elemző módszer és orvosi döntéstámogató rendszer, a „kalkulátor” segít.

Hogyan működik ez a kalkulátor?

Miután minden beteg daganatában átlagosan 4-5 génhiba is előfordulhat a lehetséges 6 millióból, az orvosnak irdatlan információs halmazt kellene értékelni ahhoz, hogy a legjobb terápiás döntést hozza. Ebben nyújt segítséget az orvosi informatika. Döntéstámogató szoftverünk e téren egyedülállóan eredményes – ezért is van iránta rendkívüli nemzetközi érdeklődés. Nemcsak a molekuláris elemzést, hanem az egész precíziós onkológiai eljárás folyamatát támogatja és egységesíti („Precíziós Onkológiai Program”). A szoftverbe orvosok és betegek is tudnak online regisztrálni. Amennyiben a beteg regisztrál közvetlenül, megszervezünk egy orvosi konzultációt, részletes tájékoztatást kaphat a programról, és arról, hogy egyáltalán szükség van-e a precíziós onkológiai eljárásra. Ha igen, a szoftver elemzi az összes leletét, mi pedig értékeljük az eredményt. Fontos, hogy ez még a terápiás döntések előtt megtörténjen. Ha a beteg vagy a hozzátartozója fordul hozzánk, felvesszük a kapcsolatot a kezelőorvosával, és egyeztetünk arról, hogyan tudunk döntéstámogatást nyújtani. Módszerünk azért különösen hatékony, mert nemcsak azt mutatja meg, hogy az adott betegnek melyik gyógyszer lehet hatásos, hanem azt is, hogy melyik lesz - az elérhető tudományos bizonyítékok alapján – vélhetően eredménytelen. Ha elkerülhetők a felesleges kezelések, az a betegeknek sok szenvedést, a biztosítóknak pedig sok pénzt tud megspórolni.

A döntéstámogatás egygénes vizsgálatok esetében is fontos lehet?

Igen. Egy olyan beteg története a legjobb példa erre – ezt bemutattuk az Európai Onkológusok Társaságának a konferenciáján is -, akinek az EGFR génben volt a génhibája. Ezt a gént már rutinszerűen vizsgálják a közfinanszírozott rendszerben, csakhogy 135-féle mutációja fordulhat elő, és ezek ellen 5 lehetséges EGFR-gátló célzott gyógyszer vethető be. Minden mutáció különböző mértékben érzékeny a célzott gyógyszerekre, van amelyik rezisztens. A szoftverrel sikerült kiválasztani azt a gyógyszert, amely már két és fél éve daganatmentesen tartja a beteget, míg a korábban alkalmazott gyógyszer hatástalan volt.